在灌裝機上，確定了無菌產品潛在污染的最高風險區域。通常看看風險潛力最高的地方。讓我們走過灌裝線，確定可能發生風險的位置，這些風險可能會對產品質量和安全的完整性產生嚴重影響。
在上圖中，黃色箭頭表示玻璃安瓿的運動方向。在區域1中，滅菌的“開放式”玻璃安瓿從加熱滅菌爐移動到圓形轉盤上，然后機械地移動到灌裝線槽中。在區域2中，打開的安瓿從預充針頭下方穿過，這些預充針與安瓿對齊，將無菌產品填充到安瓿中。然后，安瓿前進到區域3。在該區域，安瓿將沿著流向3號位置，在那里被運送到凍干機進行冷凍干燥，或者安瓿將被運送到4號區域進行加蓋，然后運送到5號區域，在那里加蓋的安瓿在裝運前被運送到受控的存儲區域。
根據風險評估，確定灌裝機中風險最大的區域是這5個區域。藥瓶從滅菌爐中出來，直到封蓋區域（4）都有風險，即使安瓿被封蓋，GMP甚至認為5也有風險。下一個任務是確定空氣采樣器和顆粒物計數器的最佳位置。
應使用2023年11月發布的ISO/TR 14644-21來建立顆粒計數器的取樣系統。取樣管中≥3μm顆粒的損失是一個已知問題，本ISO技術報告有助于解決這些問題，并根據取樣管長度和減少任何彎曲提出建議。這有助于提高數據的整體質量和數據完整性。在上圖中，藍點顯示了為顆粒計數器樣品探頭選擇的位置，這些探頭是等速探頭，面向灌裝機上方HEPA過濾器的氣流方向。紅點表示空氣采樣頭沿灌裝機的位置。
在實施監測系統時，了解采樣設備技術和細微差別至關重要。在藥品灌裝機的例子中，我們看到灌裝機上部署了兩種類型的顆粒檢測技術。
這些小型設備是為連續監測而開發的。當我們說在藥品制造領域進行連續監測時，這些設備僅在灌裝操作運行時使用，這將包括操作前后15-20分鐘的運行以及無菌過程中的運行，無論持續多長時間。顆粒計數器的數據是關鍵的GMP數據，用于在這些操作過程中對灌裝操作和周圍環境的完整性做出關鍵決策。
選擇遠程顆粒計數器是因為其占地面積小，并且需要使樣品等速探頭（ISP）盡可能靠近臨界點，以便獲得有意義和準確的數據。這些顆粒計數器使用外部真空源，多個單元連接到真空泵，真空泵安裝在潔凈室外的設施區域。這些顆粒計數器連接到實時監測軟件系統，該系統在操作過程中連續記錄1分鐘的樣本，并使用報警系統，如本地視聽信標、電子郵件和短信，在灌裝機沿線的ISO 5環境趨于警報或行動事件時通知管理人員和操作員。通常，它們根據ISO 14644-1:2015監測0.5和5.0粒徑。
這些浮游菌采樣器還連接到遠程真空系統，在采樣頭和真空系統之間有一個接口，連接到由操作員遠程或本地控制的電磁閥邏輯。灌裝機的操作員可以將培養基TSA瓊脂裝入樣品頭內，將樣品頭的頂蓋放置到位并啟動樣品。循環完成后，監控系統將自動結束采樣，并通知操作員取出介質板并更換新的。建議使用低流速，以盡量減少無菌操作期間的操作員順序。
風險控制措施
- 工程控制：
- 在高風險區域（如區域1和區域2）加強物理隔離，如使用層流罩或隔離器，以減少外部污染。
- 升級或優化HEPA過濾器，確?？諝鉂崈舳确螴SO 5標準。
- 定期檢查和維護設備，以減少機械故障和操作失誤的風險。
- 程序變更：
- 制定詳細的操作程序和標準操作規程（SOP），確保操作人員遵循正確的操作步驟。
- 對操作人員進行定期培訓，提高其對無菌操作重要性的認識。
- 加強監控：
- 在高風險區域部署在線粒子計數器和浮游菌采樣器，實時監測環境顆粒和微生物水平。
- 定期檢查并校準監控設備，確保數據的準確性和可靠性。
溝通與記錄
- 風險評估結果和所采取行動的溝通：確保團隊成員、管理層和監管部門及時了解風險評估結果和所采取的控制措施。
- 記錄：詳細記錄風險評估過程、控制措施的實施情況、監控結果以及任何異常情況的處理。這些記錄對于后續審計和持續改進至關重要。
持續改進
- 定期審查：定期對風險管理過程進行審查，以評估控制措施的有效性，并根據需要調整或改進。
- 適應變化：密切關注潔凈室環境、流程或法規的任何變化，并及時調整風險管理策略以適應這些變化。
結論
通過遵循ICH-Q9質量風險管理模型，藥品無菌灌裝機操作的風險管理得以系統化和規范化。這不僅有助于提高產品質量和安全性，還有助于提升企業的整體合規性和競爭力。在未來的運營中，企業應繼續堅持持續改進的原則，不斷優化風險管理流程，確保藥品生產的穩定性和可靠性。
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